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免疫细胞分型常见标志物大串烧(三)——B细胞分型标志物
发表者:北京澳门威尼斯人官网生物      发表时间:2019-8-27


一、B细胞的背景

      B淋巴细胞简称B细胞,是由骨髓中的造血干细胞分化发育而来。与T淋巴细胞相比,它的体积略大。B淋巴细胞受抗原刺激后,会增殖分化出大量浆细胞。浆细胞可合成和分泌抗体并在血液中循环。大部分发挥效应功能的B细胞在体内存活的时间较短,仅数天至数周,但其记忆细胞在体内可长期存在1。
      B细胞也是一异质性群体,显示不同的功能和表面标志。CD5表达与否,将B细胞分为B1和B2两个亚群。B1细胞为CD5+B细胞,主要识别非蛋白质抗原,属于固有类淋巴细胞,B2即通常指的B细胞,为CD5-B细胞,主要识别蛋白质抗原。在Th细胞的辅助下,B2细胞才能被完全激活并介导对T细胞依赖抗原的免疫应答,产生特异性抗体。B2细胞介导的免疫应答特点为:可发生体细胞突变,有亲和力成熟,产生高亲和力抗体,可产生免疫记忆细胞1。

二、B细胞的功能
1. 产生抗体介导体液免疫应答
◆中和作用:针对病毒、胞内寄生菌、细菌外毒素。
◆调理作用:针对胞外复制的细菌。
◆参与补体的溶细胞或溶菌作用。
◆抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC):针对病毒感染细胞、肿瘤细胞。
2. 提呈可溶性抗原
B细胞是一类抗原提呈细胞,活化后其表面BCR结合可溶性抗原,通过内吞和加工后,以抗原肽-MHC Ⅱ类分子复合物形式提呈给CD4+T细胞。
3. 参与免疫调节
激活的B细胞产生大量细胞因子、参与免疫调节、炎症反应及造血。

三、B细胞的分化和成熟
      哺乳类动物B细胞的分化和成熟主要分为祖B细胞、前B细胞、不成熟B细胞、B细胞的成熟(过渡B细胞到成熟B细胞)、活化B细胞和浆细胞几个阶段2。其中祖B细胞、前B细胞和不成熟B细胞的分化是抗原非依赖的,其分化过程在骨髓中进行。抗原依赖阶段是指成熟B细胞在抗原刺激后活化,并继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞,这个阶段的分化主要是在外周免疫器官中进行的。
  祖B细胞(pro-B cell)
     这种发育早期的B细胞,发生在人胚胎约第9周开始,小鼠约第14天开始。尚未表达B细胞系的特异表面标志,也未发生lg基因重排,仍处于胚系基因(germline)阶段。但祖B细胞的晚期可出现B系特异标志,Thy-1 、Tdt 、B200 、mb-1 等分子。
  前B细胞(pre-B cell)
     是前B细胞是在骨髓中由祖B细胞分化而来,只存在于骨髓和胎肝等造血组织,约占成人骨髓有核细胞的5%。前B细胞胞浆中可检测到IgM的重链μ链,但无轻链,也无膜表面Ig的表达,因此缺乏对抗原的反应能力。末端脱氧核甘酸转移酶(terminal deoxy nucleotidyl transferase,TdT)以及共同型急性淋巴母细胞白血病抗原(common acute lymphoblastic leukaemia antigen,CALLA,即CD10)可表达在前B细胞,进入非成熟B细胞后这两种标志即消失,因此TdT和CD10对于区分前B细胞与B细胞其它发育阶段非常有用。此阶段还表达MHCⅡ、CD19、CD20和CD24等分化抗原。其中CD19、CD20、和CD22在胞浆中的出现均早于μ链。前B细胞对抗原无应答能力,不表现免疫功能。
 不成熟B细胞(immature B cell)
     此阶段发生轻链基因重排,故可组成完整的IgM分子,并表达于膜表面(IgM),可称为Bμ细胞。此种细胞如与抗原结合,易使膜受体交联,产生负信号,使B细胞处于受抑状态,不能继续分化为成熟B细胞。这种作用可能是使自身反应B细胞克隆发生流产,是形成B细胞自身耐受的机制之一。不成熟B细胞开始丧失Tdt和CD10,但可表达CD22、CD21及FcR。同时CD19、CD20以及MHCⅡ类分子表达量增加。

图1:早期B细胞的分化过程及主要标志

CLPs, common lymphoid progenitors; BM, bone marrow; RAG, recombinase activating genes; TdT, terminal deoxynucleotidyl transferase; SLC, surrogate light chain; BCR, B cell receptor
 B细胞的成熟
      未成熟的B细胞将在几天内离开骨髓,并进入循环系统作为过渡B细胞(transitional B cells)。根据细胞表面标记的表达和功能,将过渡B细胞细分为3组:T1、T2和T3 B细胞3。这些细胞可以在血液和次级淋巴器官中发现,但很少进入淋巴管。这些过渡细胞代表分化为更成熟的前免疫B细胞群之前的最后阶段,分别为滤泡(follic-lar,FO) B细胞、边缘区(marginal zone,MZ) B细胞、生发中心(germinal center,GC) B细胞和记忆性(memory)B细胞。过渡B细胞转变为成熟B细胞亚群的机制没有完全研究清楚,细胞因子的可用性、BCR特异性和与预先存在的成熟B细胞的竞争都发挥了作用4。

     过渡B细胞成熟主要发生在脾脏中,T1 B细胞通过BAFF家族的配体和受体介导的信号刺激,而成熟为T2 B细胞。T1 B细胞存在于脾髓和毛囊外的外周动脉淋巴管套(PALS),T2B细胞存在于滤泡5。在脾脏中也发生基于抗原的过渡B细胞的选择,以确保那些对自身抗原具有低亲合力的成熟B细胞的存活,以及清除那些对自身抗原具有高亲和力的成熟B细胞。然后,T2 B细胞分化成能够进入生发中心的循环B细胞或填充于边缘区的非循环B细胞。生发中心中的B细胞成熟与抗体V区基因的体细胞超突变相关,这提供了产生对抗原具有高亲和力的抗体的基础2。离开生发中心的抗原选择的B细胞变为记忆性B细胞或浆母细胞(plasmablasts)。

表2 人和小鼠的外周B细胞亚群的表面标记、相关转录因子和定位

TACI, transmembrane activator and cyclophilin ligand interactor; BCMA, B cell maturation antigen; BR3, B lymphocyte stimulator receptor 3; Ig, immunoglobulin. 

 活化B细胞(activated B cell)
     成熟B细胞被相应抗原或多克隆刺激剂刺激后成为活化B细胞,继而发生增殖和分化,在此过程中,膜结合Ig水平逐渐降低,而分泌型Ig逐渐增加,并可发生免疫球蛋白基因重链类别的转换。活化B细胞中的一部分可分化为小淋巴细胞,停止增殖和分化,并可存活数月至数年,当再次与同一抗原接触时,很快发生活化和分化,产生抗体的潜伏期短,抗体水平高,维持时间长,这种B细胞称为记忆B细胞(memory B cell)。

 浆细胞(plasma cell,PC)

     又称抗体分泌细胞(antibody secreting cell)。成熟B细胞接受抗原刺激后,在抗原提呈细胞和Th细胞的辅助下成为活化B细胞,进而分化为浆细胞。当成熟B细胞分化为浆细胞时,B细胞表面的部分标志消失,并出现一些新的浆细胞特有标志,如浆细胞抗原-1(PCA-1)等分子,而mIg, MHCⅡ类抗原、CD19、CD20、CD21、CD22等标记消失。并可发生Ig的类别转换,从产生IgM转换为产生IgG 、IgA或IgE的B细胞。


四、常见B细胞的表面标志及产品

参考文献
1.LeBien TW and Tedder TF (2008). Blood 112, 1570-1580.
2.Tobòn GJ et al. (2013). Autoimmune Dis 2013, 827254.
3.Palanichamy A et al. (2009). J Immunol 182, 5982-5993.
4.Naradikian MS et al. (2014). (Springer Basel), pp. 11-35.
5.Chung JB et al. (2002). International Immunology 14, 157-166.

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